《玛丽苏遇上杰克苏》讲述了十八线女艺人艾玛(祁琪饰)、金牌婚介顾问牛苏苏(李雨奚饰)、天才美少女荔枝(李颖饰)三个秉持着不同的爱情理论、生活态度的女人，因机缘巧合住在了一起，从日常互怼到铁杆闺蜜的故事。更有青梅竹马漫画暖男苏志焕（刘以豪饰）、海龟精英霸道总裁高立森（钟骏胜饰）、花样美男唐唐（黄宏轩饰）、禁欲系男神李克力（刘道玄饰）、玩世不恭花痞男蒋摩杰（娄茗森饰）等包揽腐女们各种口味的全能型男组合携带满分撩妹技能强力加入。三女和五男亲密过招，分分钟都在上演无厘头跨次元的多幕剧。
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